истории

Вы ею сами прививались? И почему после этой вакцины так мало антител? Жителей России начали прививать «ЭпиВакКороной». «Медуза» задала главные вопросы об этой вакцине ее разработчику и производителю

Источник: Meduza

Вакцина от коронавируса «ЭпиВакКорона», разработанная новосибирским научным центром «Вектор», поступила в российские регионы: в марте в гражданский оборот введут около 500 тысяч доз препарата. «ЭпиВакКорону» зарегистрировали в октябре 2020 года, а в начале марта Роспотребнадзор одобрил ее применение для людей старше 60 лет. При этом, как и в случае со «Спутником V», применять «ЭпиВакКорону» среди обычных людей начали еще до завершения ее клинических испытаний. Журналисты «Медузы» Светлана Рейтер и Александр Ершов задали главные вопросы об «ЭпиВакКороне» ее разработчику Александру Рыжикову и заместителю гендиректора центра «Вектор» Татьяне Непомнящих. В каких регионах страны вакцина уже применяется? Почему после вакцинации участники исследования находят у себя очень мало антител? И на каком основании обычный человек может быть уверен, что вакцина действительно работает?

Прежде чем вы прочитаете интервью. В понедельник, 22 марта, участники клинического исследования «ЭпиВакКороны» опубликовали открытое письмо министру здравоохранения Михаилу Мурашко с призывом организовать независимое от Роспотребнадзора исследование вакцины. В ходе самостоятельного расследования при участии независимой лаборатории трое авторов письма установили в эксперименте, что ни в одном из исследованных случаев у привитых не вырабатываются нейтрализующие антитела. Это противоречит заявлениям наших собеседников и требует объяснения. На момент разговора с Александром Рыжиковым и Татьяной Непомнящих журналисты «Медузы» не знали о результатах эксперимента — но, учитывая отсутствие научных публикаций по поводу вакцины, допускали вероятность такого исхода. В свете новых данных независимое исследование иммуногенности «ЭпиВакКороны» выглядит абсолютно необходимым. «Медуза» обратилась за дополнительными комментариями к разработчикам и производителям вакцины, но пока не получила ответа.

Главное, что мы узнали из разговора с создателями «ЭпиВакКороны». Максимально коротко (и очень просто)

А теперь — само интервью (куда более сложное)

— Можно личный вопрос? Вы сами этой вакциной прививались?

Татьяна Непомнящих: Я, к сожалению, не успела сама привиться вакциной, потому что в конце прошлого года болела ковидом. У меня хороший титр антител. К тому моменту, когда вакцина вышла в гражданский оборот, я никакой вакциной не прививалась, но планировала к концу весны еще раз сдать на титры и, если они будут невысокими, привиться нашей вакциной.

Александр Рыжиков: Со своей стороны хочу сказать, что я был в числе первых, кто привился этой вакциной. После нескольких вакцинаций у меня на сегодня высокий титр. Я начинал с более низких показателей, провел эксперимент на себе, можно сказать. Все сработало.

«Я спокойно сижу, уверенный в своих титрах»

— Ваши условные конкуренты — разработчики «Спутника V» — отпустили вакцину «в свободное плавание» после того, как ее проверили на людях, после старта исследования, включавшего в себя 30 тысяч добровольцев. У вас по-другому. Почему?

Т. Н.: Вы имеете в виду, что у нас выборка — три тысячи добровольцев?

— Да-да, против их выборки, которая была в 10 раз больше.

Т. Н.: Давайте сразу заострим внимание на том, что все работы с нашей вакциной проводились строго в соответствии с российским законодательством. Исследование проводилось в крайне неблагоприятный период — во время вспышки заболевания. Нам удалось набрать три тысячи из пяти тысяч добровольцев, отвечающих критериям включения в клинические исследования. В частности, на подобных выборках проходят клинические исследования вакцин против сезонных заболеваний. Мы считаем, что этого [количества добровольцев] будет достаточно для определения эпидемиологической эффективности вакцины.

— Вы считали, сколько вам нужно заболевших в группах, чтобы при выборке три тысячи человек и доле плацебо 25% получить надежные данные? Чтобы доверительные интервалы оценок эффективности вашей вакцины были выше хотя бы 50%? Есть ведь риск, что вы вообще не добьетесь никакой значимости — и мы так и не узнаем, работает ли на самом деле ваша вакцина.

А. Р.: Недостаточная настойчивость с нашей стороны и желание защитить максимальное число добровольцев привели к тому, что мы согласились на 25% плацебо. Это одна проблема, тут я с вами согласен. 

С другой стороны, мы понимаем людей. В частности, группа людей 60+, которая у нас испытывалась — все добровольцы были вакцинированы без плацебо. Вакцина показала высокую безопасность и продемонстрировала иммуногенность, результаты уже представлены в Минздрав. Мы получили одобрение. Если вы помните, мы докладывали по первой фазе стопроцентную иммунологическую эффективность по индукции у людей вакцино-специфических и вирус-нейтрализующих антител. Антитела у людей по нейтрализации оказались с более высоким среднегеометрическим титром, чем у животных.

Сейчас, когда проходят пострегистрационные клинические исследования третьей фазы, заболеваемость ковидом в стране пошла на спад. Когда группа добровольцев должна была быть готова к встрече с инфекцией, ей не с чем встречаться.

— Под «иммунологической эффективностью» вы имеете в виду иммуногенность, то есть способность вызывать иммунную реакцию?

А. Р.: Да. А вот второй параметр — профилактическая эффективность, — насколько вакцина защищает от заболевания. Для определения эпидемической эффективности и проводятся сейчас пострегистрационные исследования третьей фазы.

— Давайте представим: у меня есть мама, она очень скептично настроена к этой вакцине. Как просто и понятно объяснить ей, что «ЭпиВакКорона» работает?

А. Р.: Вакцина формирует три линии защиты по тем действующим компонентам, которые в нее заложены. Первая линия защиты — это блокирование, связывание с рецептором. Вторая линия защиты — блокирование, слияние оболочки вируса мембраны клетки и проникновение вирусного генома внутрь клетки. Это используется с помощью двух других пептидов, которые расположены на ножке этого спайк-белка (S2 субъединицы). Третья линия защиты — если эти все линии преодолены, то эта линия защиты уже против инфицированной клетки, работают антитела все (не только нейтрализующие, но все антитела, специфичные к вирусу: специфичные к S-RBD-району, к S2-району, специфичные к N-белку). Все они участвуют в так называемой антителозависимой цитотоксичности. Эти три уровня защиты реализуются при применении вакцины, конечно. 

— Но у вас же есть какое-то внутреннее убеждение, как у ученых.

А. Р.: Конечно. Я совершенно спокойно сижу, уверенный в своих титрах, и знаю, что защищен.

— Я спрашивал немного о другом — о том, что мы достоверно знаем про то, работает ли она или нет, какие есть экспериментальные аргументы в эту пользу. Простите, но я не видел ни одного сравнения титров у переболевших и вакцинированных; не видел сравнения титров против обычного штамма, британского штамма. И даже не знаю, где посмотреть. Как она должна работать, мы представляем. Но где доказательства?

Т. Н.: У меня есть простой ответ. Берем две группы обезьян, хомячков. Одна из них вакцинированная, другая — нет. Их заражают коронавирусом. У тех, кто вакцинирован «ЭпиВакКороной», нет поражения легких. Мы делаем им рентген — легкие у них чистые; мы смотрим при гистологическом исследовании ткань легких — ткани сохраняют всю свою воздушность и нормальную структуру. Берем контрольную группу зараженных вирусом и видим, что там у животных развивается пневмония, на гистологии ткани не имеют воздушности. Это доказательство?

— Было бы просто замечательно, если бы это было доказательством — тогда можно было бы не делать клинических исследований. Лишь 30% клинических исследований вакцин по статистике завершаются успешно, остальные проваливаются. Доклиника — прекрасная, клиника — не проходит. Тот же Pfizer, например, опубликовал результаты маленького эксперимента по нейтрализации этого варианта у их вакцинированных чуть ли не за месяц, даже не в журнале, где рецензирование может быть очень долгим, а в виде препринта. У вас, насколько я понимаю, нет ни одного препринта.

Т. Н.: Препринтов у нас нет. У нас статьи находятся на рецензировании в журналах. Мы надеемся, что они выйдут буквально в ближайшее время.

— То есть сейчас у нас нет никаких аргументов в пользу того, что «ЭпиВакКорона» работает, кроме доклинических исследований?

А. Р.: Клинические исследования еще не завершены, мы ждем девять месяцев. 

— Исследования еще идут, мы пока еще ничего не знаем. У вас есть только доклиника.

Т. Н.: Нейтрализующие антитела у добровольцев есть. Как ученые мы должны дождаться окончания пострегистрационных исследований.

— Как соотносятся титры вакцинированных с титрами переболевших? Они в среднем такие же, они выше или ниже?

А. Р.: По нашим тестам, реакция нейтрализации (средний геометрический титр) у переболевших в районе так же где-то 1:60 — 1:80, поэтому тут особой разницы не вижу.

— Титр переболевших не сильно отличается от титра вакцинированных?

А. Р.: Он отличается в большую сторону, но не сильно.

«Титры на нашу вакцину надо определять нашей тест-системой»

— В прессе много писали, что люди не находят у себя антитела после вашей прививки — и делают вывод, что ваша вакцина не работает.

Т. Н.: Я отвечу как раз на этот вопрос, почему люди не находят у себя ничего. Как обычно это происходит: человек приходит в лабораторию, которая есть у него под боком. А пептидная платформа — это новая платформа, она требует своих собственных тест-систем. Рекомендация использовать определенные тест-системы не является для нас уникальной. Многие крупные компании рекомендуют вполне определенные тест-системы для определения поствакцинального иммунитета. То есть это не является какой-то уникальной нашей чертой — да, титры на нашу вакцину надо определять нашей тест-системой.

— Можете описать, как устроена ваша собственная тест-система, которая позволяет определять антитела, формирующиеся в результате вакцинации? Что там является антигеном? Это полноразмерный белок, это какие-то пептиды, которые вы используете?

Т. Н.: Она соответствует всем требованиям. Она прекрасно определяет антитела у переболевших людей. Мы ее тонко настроили, увеличили ее чувствительность именно к нашим эпитопам.

— Что является антигеном?

Т. Н.: N-белок и пептиды.

— Сколько вакцины производится сейчас и есть ли еще какие-то производители, кроме вас?

Т. Н.: У нас есть четкий план вывода вакцины на рынок, совместно с нашими индустриальными партнерами. Это «Герофарм» и «Вектор-БиАльгам». Мы планируем начать с нескольких сотен тысяч доз в феврале до пяти миллионов доз в месяц — к середине года.

— Если смотреть на ситуацию в целом, получается так. Идут два исследования — вторая фаза и пострегистрационная, которая на самом деле фаза три. В последней — три тысячи человек, четверть — плацебо. Идет спад заболеваемости, и есть реальная угроза, что статистической значимости по эффективности не наберется. Это вопрос первый, научный. Одновременно с этим есть второй вопрос — этический. Как можно продолжать исследования с плацебо, когда есть другие зарегистрированные вакцины? В принципе, на этот вопрос человечество придумало несколько ответов. Первый из них, например, blinded crossover, когда всем гарантированно дается вакцина, но никто не знает, когда именно (в начале или в середине исследования). Другой вариант: вместо плацебо в исследовании используется другая вакцина. Как часто бывает с препаратами при онкозаболеваниях — ты используешь стандартный препарат и новый препарат, а не новый препарат и пустышку. Вы не думали пойти по одному из этих путей?

Т. Н.: Мы неоднократно обращались в министерство здравоохранения по вопросу, например, возможности досрочного расслепления добровольцев. Регулятор и так пошел нам навстречу: у нас соотношение вакцины к плацебо не один к одному, как обычно, а три к одному. Решение об изменении дизайна исследования, возможности расслепления принимаются не нами, а регулятором.

— Какой статус у этого вопроса сейчас? Вы обратились в министерство и вам отказали? Или вы еще не подавались? На чьей стороне мяч?

Т. Н.: Мяч на стороне ожидания подведения предварительных итогов. В ближайший месяц будет подготовлен предварительный отчет по пострегистрационным исследованиям на трех тысячах добровольцах. Мы подадим предварительный отчет в Минздрав России вместе с еще одной просьбой о расслеплении.

«Главным был вопрос о том, чтобы создать вакцину быстро»

— Простой человек слабо себе представляет процесс создания вакцины. Можете рассказать подробнее — как это устроено? Насколько я помню, изначально вакцинных платформ было несколько, но в итоге вы остановились на пептидной. Как было принято это решение?

А. Р.: Если уйти далеко в историю, мы начали разработку пептидных вакцин примерно 20 лет назад. В конечном итоге мы эту платформу применили при создании вакцины против лихорадки Эбола в 2014 году — в таких же экстремальных условиях. 

Т. Н.: Мы сделали вакцину против болезни, вызываемой вирусом Эбола, «ЭпиВакЭбола», тоже основанную на пептидной платформе. Таким образом, у коллектива ученых был опыт работы в этой сфере. Кроме того, да, действительно, мы начали с шести различных платформ, но пептидная вакцина показала в тот момент наилучшие результаты. С некоторыми другими нашими вариантами работы продолжаются, но уже не так интенсивно.

— Наилучшие результаты — это конкретно про что? Результаты на животных?

Т. Н.: Да, на животных. Были получены очень хорошие результаты доклинических исследований. На тот момент главным был вопрос о том, чтобы создать вакцину быстро. Обычный срок, заявляемый для разработки вакцины, — пять-десять лет. Но в данной ситуации человечество столкнулось с пандемией, и такого, чтобы столько ученых одновременно занимались одной проблемой, наверное, в мире не было никогда.

— Одна из основных претензий к вашей вакцине — низкий титр антител. При этом вы говорите, что животные вырабатывали антитела.

А. Р.: Да.

— Как получилось, что животные вырабатывали антитела и этот титр антител вас устраивал, но у людей с этим какие-то проблемы?

Т. Н.: И у людей все замечательно! Во-первых, для нас главное было не абсолютный титр антител. Надо понимать, как работает пептидная вакцина. Она тонко и изящно формирует иммунитет, буквально с ювелирной точностью вызывает выработку антител как раз на наиболее важные районы белка S коронавируса, при этом не вызывает выработку антител, которые не особо нужны для защиты организма. Ведь когда у нас идет общее инфицирование — вирус попадает в организм, — там целый спектр антител, много самых разных, там вообще огромное разнообразие. Здесь такого нет. Здесь, скорее, речь идет о титре антител, которые должны защищать, а не об общем пуле антител.

Кроме того, мы проверяли сыворотки от добровольцев, вакцинированных «ЭпиВакКороной», против британского штамма и референсного штамма нового коронавируса, и вирус-нейтрализация есть. Аналогично, кстати, и у привитых «Спутником V». 

Должен быть сбалансированный иммунитет, и антитела должны быть именно протективные. Наша вакцина как раз и обеспечивает образование защитных антител.

— В этот момент вы вообще не смотрели на нейтрализующие антитела? Потому что у вас в патенте нейтрализующих антител нет вообще.

А. Р.: Наличие нейтрализующих антител было одним из критериев отбора пептидов. То есть мы иммунизировали животных. Перед заражением коронавирусом мы проверяли наличие антител; заражали животных, смотрели наличие пневмонии. По этим критериям были отобраны самые лучшие пептиды.

Т. Н.: Целью получение патента является закрепление за нами монопольных прав на результаты интеллектуальной деятельности. При получении патента должно быть подтверждено получение технического результата, а избыточная информация в патенте не нужна. Конечно, на вакцину нарабатываются нейтрализующие антитела, и это будет описано в статьях, которые сейчас находятся на этапе рецензирования.

— У меня вопрос обычного читателя. Вы сказали, что ваша вакцина — «вечная». Значит ли это, что, один раз уколовшись вашей вакциной, я защищена на всю жизнь?

А. Р.: Нет. Извините, если я ввел вас в заблуждение. Когда я употреблял слово «вечная», я имел в виду, что в ней использованы консервативные районы вирусного белка и менять дизайн не требуется. Она универсальная, если по-другому. Ею можно ревакцинироваться всю жизнь, не боясь аллергии, не боясь того, что появятся антитела на вектор — там вектора нет.

— Она всегда будет работать, не теряя своих качеств?

А. Р.: Да, но иммунитет надо будет поддерживать.

«Мы до сих пор наблюдаем за вакцинированными приматами»

— Сколько людей в группе разработчиков?

А. Р.: Разработкой вакцины занимались около ста человек.

— Сколько времени вы работали над ее созданием?

А. Р.: Расчеты пептидов были выполнены за пару недель. В начале марта 2020 года мы уже имели готовые конструкции, которые начали испытывать на животных. 

Т. Н.: Исследования продолжаются, они идут до сих пор. Мы до сих пор наблюдаем за вакцинированными приматами. Вакцинированные приматы живут в нашем виварии, у них периодически берут кровь и смотрят, что титры сохраняются.

Также мы наблюдаем за добровольцами — участниками первой-второй фазы клинических исследований. Им осталось буквально несколько последних визитов.

— Обезьян никто не видит, кроме вас. Вакцина есть, ею можно привиться, хотя результатов исследования нет, — получается немножко кот в мешке. Pfizer, Moderna и другие западные компании по законам своих стран не должны никакие протоколы публиковать, но добровольно выложили их в открытый доступ, рассказали о своих предварительных результатах перед клиническим исследованием. Почему Роспотребнадзор не сделал так же, чтобы убедить людей: смотрите, на предварительные результаты посмотрели наши эксперты и мы утверждаем, что это потенциально хорошая вакцина, давайте делать клинические исследования. Почему бы не опубликовать эти заключения?

А. Р.: Через неделю-другую это все будет перед вашими глазами в виде статей.

— Такое ощущение, что главным плюсом вашей вакцины считается небольшое количество побочных эффектов.

Т. Н.: Прежде всего — защитный иммунитет, и потом уже низкое количество побочных эффектов. Вакцина ареактогенна, вакцина отличается высокой безопасностью. Она действительно в основном очень легко переносится, у нее мало побочных эффектов. Она хранится и транспортируется при двух-восьми градусах — это позволяет использовать существующие логистические цепочки, не нужно придумывать ничего нового. Это и то, что она мягко и бережно формирует иммунитет, не нагружает иммунитет выработкой лишних антител. Ведь нам нужно было создать вакцину, которая будет эффективна. Основная задача была — обеспечение биобезопасности. Государство поставило задачу: надо разработать вакцину, которая бы защищала людей от ковида. Мы подходили к разработке с этим техническим заданием. 

— Попробуйте посмотреть на ситуацию моими глазами. Все, что есть сейчас, — это ваш патент, несколько интервью и справочник на сайте Роспотребнадзора. Я смотрю патент, вижу в нем несколько животных, по пять животных в контроле, по пять животных в группе плацебо. Я вижу по ним графики предельного цикла по ПЦР, вижу разницу в вирусной нагрузке в один-единственный день. То есть я вижу разницу в среднем на выборке из пяти животных. Фактически, посмотрев на этот патент, я выношу из него то, что эта вакцина если и работает, то знаем мы об этом, грубо говоря, на основании эксперимента с пятью хомяками.

Т. Н.: Вы же понимаете, что чтобы получить разрешение на проведение клинических исследований, мы подали досье в Минздрав. Эксперты Минздрава — это на самом деле достаточно серьезные люди, которые очень досконально все проверяют, чтобы получить разрешение на клинические исследования, — проверили наше досье и только после этого дали нам разрешение на клинику. После первого и второго этапа клинических исследований мы сдали промежуточный отчет, и его тоже проверял Минздрав. Не по патенту Минздрав выдавал нам разрешение.  

— Вы уверены, что по крайней мере на доклинике вакцина работает?

Т. Н.: На доклинике вакцина работает, она работает и на клинике. При просмотре рентгеновских снимков видно: тут есть пневмония, тут нет пневмонии; в группе непривитых животных вес теряют, болеют ковидом; вакцинированные животные не болеют, не теряют вес. Исследования проводились на восьми видах животных по целому ряду направлений. Вакцина действительно безопасна и эффективна — на основании доклинических исследований можно сделать такой вывод.

— Про безопасность нет вопросов. Вопрос в том, что есть риск того, что это просто пустышка. Понимаете, в чем проблема? Не сейчас, так завтра это может выясниться. Никакой Минздрав тут не поможет, он регистрирует и полные фуфломицины. Но вы же выходите на весь мир с вашими результатами, о вашей вакцине The New York Times пишет.

Т. Н.: Подобного риска нет — это подтверждено и задокументировано доклиникой, клиникой. Для того чтобы дать ответы на эти вопросы, для них и проводятся пострегистрационные исследования. Мы проводили два пострегистрационных исследования параллельно. Одно на добровольцах 60+. Там была задача не определять эффективность вакцины, ее эпидемиологическую эффективность, а определить, что вакцину можно применять на данной категории граждан, что антитела появляются и вакцина для пожилых людей безопасна.

Второе исследование на трех тысячах добровольцев старше 18 лет как раз и рассчитано, чтобы определить эпидемиологическую эффективность. Для этого надо подвести для начала предварительные итоги. И мы с уверенностью ждем этого события.

— Вы ведете учет людей, которые прививаются вашей вакциной?

Т. Н.: Учетом вакцинированных любым препаратом занимается министерство здравоохранения. Оно отслеживает все случаи поствакцинальных реакций. В случае с «ЭпиВакКороной» — минимальных. Наша роль как создателя заключается в выпуске продукции в рамках государственного задания и ее поставке.

— Вы считали, в каких регионах России ваша вакцина уже применяется?

Т. Н.: Первые партии вакцины, вышедшие в гражданский оборот, были поставлены в ряд регионов — приоритет делался для удаленных населенных пунктов, куда сложно доставить «Спутник V» из-за требований холодовой цепи («Спутник V» хранится только при —18). Всего первым траншем вакцина пошла примерно в 50 населенных пунктов. Прививали прежде всего сотрудников учреждений Роспотребнадзора, а также медиков.

— Сколько доз?

Т. Н.: В гражданский оборот в 2020 году вышло чуть менее 45 тысяч доз. К концу марта ожидаем выпуск в гражданский оборот еще порядка 500 тысяч доз. В дальнейшем объемы будут нарастать.